天冬酰胺酶治疗概述

• 作用机制：水解天冬酰胺为氨和天冬氨酸，耗竭血清天冬酰胺，选择性杀死白血病淋巴母细胞，阻断蛋白质合成，减轻白血病负担
• 疗效：提高儿童、青少年和成人急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ALL）患者生存率，但成人疗效低于儿童
• 不良事件：成人发生频率和严重程度可能更高，影响治疗剂量和预后

共识制定方法

• 召集全球医学专家小组
• 采用改良德尔菲法
• 开展两轮系统生物医学文献检索（2009年4月 - 2024年4月）
• 形成23条共识声明，分为5类

肝毒性

发生率与特点

• 成人常见不良事件，高胆红素血症和转氨酶升高发生率分别约18 - 30%和19% - 超50%
• 发病率高，但相关发病率低、短暂，无肝衰竭

风险因素

• 年龄：年龄越大，发生高胆红素血症风险越高
• 体重指数（BMI）：BMI > 30 kg/m²，肝毒性风险增加
• 剂量：剂量越高，肝毒性越严重

共识声明

• 既往天冬酰胺酶治疗出现高胆红素血症或转氨酶升高，并非后续治疗停药指征
• 长期高胆红素血症患者可延迟化疗周期，但转氨酶升高患者通常无需常规延迟剂量
• 年龄大、肥胖（BMI > 30）增加成人天冬酰胺酶诱导高胆红素血症风险，降低剂量可减轻严重程度且不影响疗效
• 小研究和病例报告显示左旋肉碱可加速天冬酰胺酶诱导高胆红素血症的消退，静脉注射左旋肉碱（伴或不伴复合维生素B）耐受性良好

预防和治疗

• 减少或调整剂量、采用不同药物排序策略可降低高胆红素血症风险
• 左旋肉碱预防肝毒性的研究结果不一，可考虑用于高风险患者

再次用药

• 3/4级高胆红素血症患者缓解后可再次使用天冬酰胺酶，复发风险低
• 肝毒性非停药指征，但3/4级肝毒性患者可延迟后续治疗，直至胆红素降至1级以下和/或转氨酶降至2级以下

超敏反应

病理生理

• 天冬酰胺酶可引发免疫反应，产生抗天冬酰胺酶抗体，降低含天冬酰胺酶方案的临床疗效
• 不同制剂超敏反应发生率不同，大肠杆菌来源制剂高于欧文菌来源制剂
• 聚乙二醇化药物可能存在抗聚乙二醇抗体，影响疗效和引发超敏反应

共识声明

• 区分1/2级非过敏性输液相关反应（IRR）和超敏反应（HSR）困难，但很有必要，可根据症状发作时间、临床症状和实验室值区分
• 大肠杆菌来源天冬酰胺酶的真正临床或沉默HSR应替换为非交叉反应制剂，如欧文菌来源天冬酰胺酶；非过敏性IRR无需更换制剂
• 真正的天冬酰胺酶HSR最常发生于第2或第3次用药，首次用药反应通常为非过敏性IRR
• 真正的培门冬酶相关HSR患者，若不将后续剂量替换为欧文菌来源天冬酰胺酶，预后可能较差
• 每次培门冬酶给药前30 - 60分钟使用预防性用药（如皮质类固醇、对乙酰氨基酚、H - 1或H - 2受体阻滞剂）可降低IRR风险和严重程度，但不能防止中和抗体导致的天冬酰胺酶失活，应结合治疗药物监测（TDM）
• 轻度非HSR可中断或减慢输液速度，必要时给予额外预防性用药或支持治疗，症状缓解后以较低速度恢复输液
• 接受大部分计划天冬酰胺酶剂量的患者，第7天左右天冬酰胺酶活性不足（< 0.1 IU/mL）且第14天低于定量下限，可确诊为真正的临床或沉默HSR；治疗性天冬酰胺酶水平（> 0.1 IU/mL）提示非过敏性反应；接受少量计划剂量的患者，天冬酰胺酶活性水平不可靠

区分HSR和IRR

• 症状有重叠，需评估临床症状、症状发作时间和天冬酰胺酶血清水平
• HSR需抗体形成，IRR无抗体形成
• 治疗性药物监测：谷值血清天冬酰胺酶水平≥0.1 IU/mL提示IRR，< 0.1 IU/mL提示HSR
• 氨水平测量：血清氨急剧升高可导致高氨血症症状，但测量有挑战

沉默失活

• 无临床症状但产生抗天冬酰胺酶中和抗体，导致天冬酰胺酶活性降低，影响预后
• 接受大部分计划剂量的患者，第7天天冬酰胺酶活性< 0.1 IU/mL或第14天低于定量下限可确诊
• 建议常规监测谷值血清天冬酰胺酶水平，对发生沉默失活的患者更换制剂

预防性用药

• 抗组胺药和/或皮质类固醇可减轻HSR和IRR的不良临床影响，但疗效证据不一
• 预防性用药不能防止抗体介导的天冬酰胺酶失活，应结合TDM
• 一线治疗中引入B细胞定向免疫疗法可能影响抗体产生和天冬酰胺酶失活

更换天冬酰胺酶制剂

• 大肠杆菌来源天冬酰胺酶出现临床HSR或沉默失活应更换为非大肠杆菌来源制剂，如欧文菌来源天冬酰胺酶
• 更换制剂可能增加成本和高氨血症风险，但为维持疗效必要
• 根据反应严重程度指导更换，1/2级HSR建议监测血清天冬酰胺酶水平，3级及以上可直接更换

血栓栓塞和凝血障碍并发症

发生率与特点

• 成人ALL患者使用天冬酰胺酶时，血栓栓塞并发症比出血事件更常见
• 中枢神经系统血栓（如脑窦海绵状血栓形成）罕见但严重，可导致长期神经后果甚至死亡

风险和治疗方法

• 天冬酰胺酶治疗降低抗凝和促凝因子血清水平，预防性使用新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀无效，FFP可能增加血清天冬酰胺水平，抵消天冬酰胺酶抗白血病作用

共识声明

• 治疗天冬酰胺酶诱导的血栓栓塞并发症的标准治疗是治疗性抗凝，按特定静脉血栓栓塞事件标准指南启动抗凝并持续至天冬酰胺酶治疗结束
• 成人天冬酰胺酶治疗期间补充抗凝血酶（AT）预防血栓的临床实用性不确定，数据有限
• 天冬酰胺酶治疗患者预防性使用冷沉淀可能增加血栓风险，仅用于活动性出血患者，而非仅基于纤维蛋白原水平
• 天冬酰胺酶诱导的血栓栓塞（包括CSVT）并非未来使用天冬酰胺酶的禁忌证，适当抗凝和症状缓解后可恢复用药；中枢神经系统血栓永久停用天冬酰胺酶需权衡复发风险和白血病复发风险
• 成人ALL患者使用天冬酰胺酶进行常规血栓预防的数据有限，高血栓风险或需频繁/强化使用天冬酰胺酶的患者可考虑

预防和治疗

• 成人患者血栓预防策略研究结果不一，需根据具体情况权衡

预防性治疗

• 常规预防性治疗：成人常规预防性抗栓可能不需要，但高风险患者应考虑
• 抗凝血酶（AT）预防：当前数据不支持常规使用AT预防血栓

治疗

• 治疗方法：标准抗凝治疗，如低分子肝素（LMWH）和直接口服抗凝剂（DOAC）
• 治疗持续时间：尽可能持续到聚乙二醇化门冬酰胺酶（PEG - ASNase）所有剂量给药结束

再挑战

• 再挑战可行性：在抗栓治疗同时继续ASNase治疗合理

胰腺和代谢并发症

胰腺炎

• 发生情况：更易发生于老年患者，与剂量、来源和类型无关，强度和暴露时间增加风险
• 类型及处理
  • 化学性胰腺炎：可继续ASNase治疗，密切实验室监测
  • 临床性胰腺炎：复发率高，一般不应再用ASNase，除非复发风险大于胰腺炎复发风险

骨坏死（ON）

• 发生情况：通常在ASNase疗程后期出现，与年龄、皮质类固醇使用、高脂血症和ASNase酶活性水平有关
• 机制：ASNase和皮质类固醇相互作用起重要作用

高甘油三酯血症

• 情况：短暂，ASNase治疗结束后通常可缓解，与胰腺炎无明确关联
• 处理：无需调整剂量或停药，持续高等级可使用贝特类药物

给药与剂量

剂量确定

• 初始剂量：成人ALL患者初始治疗时，1000 IU/m²至2000 IU/m²剂量可产生治疗性ASNase水平
• 经验性剂量上限：虽常见做法，但当前数据可能不支持剂量上限减少毒性的假设

治疗药物监测（TDM）

• 用途：确保最佳天冬酰胺耗竭，诊断临床或隐匿性超敏反应（HSR），区分HSR和输液相关反应（IRR）
• 推荐情况：接受预防性用药患者检测ASNase活性降低或隐匿性失活

高风险患者剂量减少

• 适用人群：老年和肥胖患者（BMI > 30 kg/m²）
• 效果：减少剂量可维持安全性和毒性可管理性

急性淋巴细胞白血病天冬酰胺酶治疗相关研究

天冬酰胺酶治疗的耐受性与疗效

• L - 天冬酰胺酶在儿科急性淋巴细胞白血病患者中的耐受性和疗效
• 过敏后欧文氏菌天冬酰胺酶在儿童急性淋巴细胞白血病中的应用

天冬酰胺酶超敏反应与失活管理

• 天冬酰胺酶超敏反应和沉默失活的识别与管理专家共识
• 聚乙二醇超敏反应在成人和儿童中的情况

天冬酰胺酶药物监测

• 儿科急性淋巴细胞白血病中聚乙二醇天冬酰胺酶和欧文氏菌天冬酰胺酶及天冬酰胺酶抗体的药物监测

不良反应相关研究

• 过敏与输液反应：区分接受静脉注射天冬酰胺酶治疗的儿科急性淋巴细胞白血病患者的超敏反应与输液相关反应
• 血栓形成：天冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病相关的脑血栓并发症；急性淋巴细胞白血病中的血栓栓塞情况及预防
• 胰腺炎：天冬酰胺酶相关胰腺炎在急性淋巴细胞白血病中的情况；天冬酰胺酶相关胰腺炎的危险因素
• 肝毒性：成人急性淋巴细胞白血病采用儿科方案治疗时天冬酰胺酶相关肝毒性的发生率
• 骨坏死与骨科毒性：儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病治疗中骨坏死的临床表型、时间和危险因素；青少年和年轻成人急性淋巴细胞白血病治疗中的骨科毒性
• 高脂血症：儿童急性淋巴细胞白血病治疗期间的严重高甘油三酯血症；天冬酰胺酶制剂对急性淋巴细胞白血病治疗期间高甘油三酯血症的影响；儿童和青少年急性淋巴细胞白血病中的高脂血症

治疗方案与预后

• 诱导后地塞米松和个体化剂量大肠杆菌L - 天冬酰胺酶对新诊断儿童和青少年急性淋巴细胞白血病预后的改善
• 地塞米松和大剂量甲氨蝶呤对高危B - 急性淋巴细胞白血病儿童和年轻成人预后的改善

药物相关研究

• 药物活性与监测：天冬酰胺酶活性水平及监测在急性淋巴细胞白血病患者中的应用；天冬酰胺酶药代动力学及治疗药物监测的意义
• 药物毒性：聚乙二醇天冬酰胺酶在40岁及以上成人急性淋巴细胞白血病中的耐受性和毒性；大剂量聚乙二醇天冬酰胺酶在儿科患者中的不良反应

药物处方信息

• ASPARLAS（calaspargase pegol - mknl）处方信息
• Erwinase（crisantaspase）处方信息
• RYLAZE [asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)rywn]处方信息

结论

• 现状：含多剂量ASNase的儿科启发化疗方案可提高生存率，但成人ALL患者使用PEG - ASNase仍有顾虑
• 策略：高风险人群可考虑减少剂量，维持ASNase治疗血清水平以优化临床结果